Опиоид

Опио́иды — вещества, способные связываться с (опиоидными рецепторами) организма, расположенными преимущественно в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Опиоиды, обладающие структурным сходством с морфином, называют также (опиа́тами), их молекулы имеют (фенантреновую) (морфинановую) основу.

Морфин — первый выделенный опиоид, алкалоид (опийного мака)

Действие опиоидов на организм связывают с анальгетическим и седативным эффектами, угнетением дыхательного и кашлевого центров, ослаблением перистальтики кишечника. Опиоиды находят широкое применение в медицине в качестве мощных обезболивающих препаратов — (опиоидных анальгетиков). Способность вызывать (эйфорию) обусловливает (рекреационное использование) опиоидов, которое может привести к зависимости и (абстинентному синдрому).

История

Фридрих Сертюрнер, немецкий аптекарь, впервые выделивший морфин из опиума

Флакон героина компании Bayer, начало XX в.

Опиум применялся человеком ещё более 4000 лет назад. В Минойской цивилизации почиталась богиня, увенчанная короной из коробочек опийного мака. Более поздние центры культивации опийного мака были обнаружены недалеко от (Коринфа) (современная Греция) и (Афьона) (современная Турция). Оттуда культивация мака распространилась на восток. До середины XVII века опиум применялся практически исключительно для обезболивания (в противоположность наркотическому применению).

Курение опиума в (рекреационных) целях получило распространение в Китае во второй половине XVII века. С конца XVIII века Британская Ост-Индская компания, пользуясь монопольными привилегиями, ввозила огромные количества опиума в Китай, что впоследствии привело к Опиумным войнам.

В 1804 г. немецкий аптекарь (Фридрих Сертюрнер) впервые извлёк из опиума его основное действующее вещество, названное им «морфием» (современное название морфин было предложено (Гей-Люссаком)). В 1898 г. в медицинскую практику вошли (этилморфин) и героин, полусинтетические производные морфина. Первый полностью синтетический опиоид, (петидин) (меперидин), был синтезирован в Германии в 1937 г., немного позднее был синтезирован (метадон). В СССР использовалось производное петидина, тримеперидин (промедол). (Фентанил) был впервые синтезирован в Бельгии в конце 1950-х годов.

Строение

Структурная формула морфина

Опиоиды представляют собой класс препаратов разнообразной химической структуры. Наиболее распространённым структурным элементом опиоидов является бензольное кольцо, соединённое с атомом азота (этильным) или (пропильным) «мостиком». Эта структура придаёт опиоидам сходство с тирозином — аминокислотой, входящей в состав (энкефалинов), простейших эндогенных (опиоидных пептидов), и играющей важную роль в их взаимодействии с (опиоидными рецепторами). Атом азота в структуре опиоидов, как правило, является частью пиперидинового кольца. Многие опиоиды являются третичными аминами.

Классификация

По действию

• Полные агонисты: (трамадол), героин, (гидроморфон), морфин, (оксиморфон), (метадон), (меперидин), (фентанил), (алфентанил), (суфентанил), (ремифентанил), (леворфанол);
• Частичные агонисты: кодеин, (оксикодон), (гидрокодон), (пропоксифен), ;
• Агонисты-антагонисты смешанного действия: (бупренорфин), (нальбуфин), (буторфанол), (пентазоцин), (налорфин) (являются агонистами или частичными агонистами к одним типам опиоидных рецепторов и антагонистами к другим);
• Антагонисты: (налоксон), (налтрексон), (налмефен).

По происхождению

• Растительного происхождения
  • Алкалоиды (опийного мака): морфин, кодеин, (тебаин)
  • Другие природные опиоиды: (митрагинин), (сальвинорин А)
• Полусинтетические
  • (Этилморфин), (дигидроксикодеинон), (гидроморфон), героин и др.
• Синтетические
  • (Трамадол), (метадон), (фентанил), промедол и др.
• Эндогенные (вырабатываемые самим организмом)
  • (Энкефалин), (эндорфин), , (эндоморфин), (ноцицептин).

По строению

Фенантрены

(Фенантренами) или 4,5α-эпоксиморфинанами называют группу природных и полусинтетических опиоидов (опиатов), близких по структуре к морфину. Важнейшими структурными элементами морфина и других фенантреновых опиоидов являются ароматическое кольцо A и пиперидиновое кольцо D.

Размер группы замещения при атоме азота в морфиноподобных соединениях влияет на активность. Соединения с метильной группой при атоме азота, как правило, являются хорошими агонистами опиоидных рецепторов. Замена метильной группы на небольшие цепочки из 3-5 атомов углерода приводит к образованию опиоидных (антагонистов), которые сохраняют сродство к опиоидным рецепторам, но не активируют их. Более крупные группы замещения при атоме азота могут возвращать соединению агонистические свойства: так, морфиноподобные соединения с фенилэтильной группой при атоме азота на порядок более активны, чем их соответствующие аналоги с метильной группой.

(Гидроксильная) группа при атоме C₃ морфина также заметно влияет на свойства соединения. Замена её на метокси-группу приводит к образованию кодеина, очень слабого агониста μ-(опиоидных рецепторов), 10 % которого метаболизируется в печени до морфина ферментом .

Изменения в кольце C могут приводить к получению соединений с увеличенной (по сравнению с морфином) активностью. Так, замена атома водорода в гидроксильной группе при C₆ на метильную, (этильную) или (ацетильную) группы усиливает анальгезирующее действие соединения за счёт уменьшения поляризации молекулы, что делает её более липофильной и облегчает преодоление (гемато-энцефалического барьера). Примером может являться (6-моноацетилморфин), активный метаболит героина. 6-кетоны (гидроморфон) и (гидрокодон) значительно более активны, чем морфин и кодеин соответственно.

Добавление (гидроксильной) группы при атоме C₁₄ часто приводит к усилению действия соединения на μ-рецепторы, примерами чему являются (оксикодон) и (оксиморфон). Модификация их структуры может приводить к образованию агонистов-антагонистов ((нальбуфин)) и антагонистов ((налоксон), (налтрексон)). (Реакция Дильса-Альдера) с участием (тебаина) приводит к образованию производных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина, чаще называемых (орипавинами). Примерами таких соединений являются и (бупренорфин). Действие последнего в 20-30 раз сильнее, чем у морфина, при этом в отличие от морфина бупренорфин является частичным агонистом μ-рецепторов и антагонистом κ-рецепторов.

• 4,5α-эпоксиморфинаны (морфин и его производные)
• Кодеин
• Героин
• (6-моноацетилморфин)
• (Гидроморфон)
• (Гидрокодон)
• (Оксиморфон)
• (Оксикодон)
• (Налбуфин)
• (Налоксон)
• (Бупренорфин)

Морфинаны

Структура морфинанов отличается от структуры морфина удалённым эпоксидным мостиком, образующим кольцо E. Несмотря на структурное сходство с морфином и его производными, получение морфинанов осуществляется посредством (полного синтеза). Примером таких соединений являются (леворфанол) и (буторфанол), более мощные, чем соответствующие производные морфина. Правовращающие изомеры, такие как (декстрометорфан), не обладают опиоидной активностью.

Как и в случае производных морфина, замена N-метильной группы может приводить к образованию опиоидных антагонистов, а гидроксилирование в позиции 14 (как у буторфанола) усиливает действие соединения.

• Морфинаны
• (Леворфанол)
• (Буторфанол)
• (Декстрометорфан)

Бензоморфаны

6,7-бензоморфаны — соединения, содержащие только кольца A, B и D. Простейшие соединения такого типа — (с метильной группой при атоме азота) и (с фенилэтильной группой при атоме азота) являются агонистами μ-рецепторов. Напротив, аллильная и циклопропилметильная группы при атоме азота приводят к образованию смешанных агонистов-антагонистов (обычно проявляющих агонистические свойства по отношению к κ-рецептору и антагонистические по отношению к остальным). Примером таких соединений может служить (пентазоцин) — слабый агонист μ-рецепторов и агонист κ-рецепторов.

• Бензоморфаны
• (Пентазоцин)

Фенилпиперидины

4-анилидопиперидины

Дифенилгептаноны

Синдром зависимости от опиоидов

См. также: (Опиоидная эпидемия)

Сроки возникновения психологической зависимости зависят от наркогенности препарата и способа его введения. При употреблении медицинских препаратов, например морфина, зависимость возникает после 10—15 инъекций. Героин — один из наиболее наркогенных опиоидов, зависимость от него возникает после 3—5 инъекций.

(Физическая зависимость) формируется позже, примерно после 4—6 недель систематического употребления опиоидов.

Побочные эффекты

В педиатрии прогнозируемыми побочными эффектами приёма опиоидов является (запор), зуд, тошнота и рвота. Последние три эффекта являются кратковременными и прекращаются через неделю, запор носит более постоянный характер. Поэтому приём опиоидов сопровождается приемом препаратов разжижающих стул и слабительных.

Литература

1. Andrea M. Trescot et al. Opioid Pharmacology // Pain Physician. — 2008. — Т. 11, № 2S. — С. 133—153. (недоступная ссылка)
2. Barash, Paul G. et al. Chapter 14. Opioids // Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
3. Bertram G. Katzung. Chapter 31. Opioid Analgesics & Antagonists // Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — .
4. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Chapter 19. Opioid Analgesics // Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — 1114 с. — .

Примечания

1. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 453. — 1114 с. — .
2. Paul M Dewick. Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach. Second Edition. — Wiley, 2002. — С. 329. — 515 с. — .
3. Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 338—339. — 414 с. — .
4. Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 340. — 414 с. — .
5. Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 313. — 414 с. — .
6. Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 361. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
7. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 464—465. — 1114 с. — .
8. DEA Briefs & Background, Drugs and Drug Abuse, Drug Descriptions, Fentanyl (англ.). DEA. Дата обращения: 21 декабря 2009. Архивировано из оригинала 9 апреля 2012 года.
9. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 462. — 1114 с. — .
10. Paul M Dewick. Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach. Second Edition. — Wiley, 2002. — С. 333. — 515 с. — .
11. Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 361. — 1084 с. — .
12. Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 356. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
13. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 462, 463, 469. — 1114 с. — .
14. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 463. — 1114 с. — .
15. Graham L. Patrick. An Introduction to Medicinal Chemistry. — Oxford University Press, 1995. — С. 251—253. — 348 с. — . 26 мая 2011 года.   (неопр.). Дата обращения: 23 декабря 2009. Архивировано 26 мая 2011 года.
16. Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 376. — 1549 с. — ISBN 07817057452.
17. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 463, 464, 475. — 1114 с. — .
18. Graham L. Patrick. An Introduction to Medicinal Chemistry. — Oxford University Press, 1995. — С. 261. — 348 с. — . 26 мая 2011 года.   (неопр.). Дата обращения: 23 декабря 2009. Архивировано 26 мая 2011 года.
19. Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 372—373. — 1084 с. — .
20. Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 373—376. — 1084 с. — .
21. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 464. — 1114 с. — .
22. Наркология: национальное руководство / Под ред. (Н. Н. Иванца), (И. П. Анохиной), и др. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. — С. 229—230. — 720 с. — .
23. (Н. Н. Иванец), , , (М. А. Кинкулькина). Психиатрия и наркология: учебник. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. — С. 723. — 832 с. — .
24. Berkowitz’s Pediatrics Carol D. Berkowitz (Autor) 2014 p.59