Метформин

Метформи́н — таблетированное сахароснижающее лекарственное средство класса бигуанидов для приёма внутрь. Применяется при лечении (сахарного диабета 2-го типа), особенно у лиц с избыточным весом и ожирением и при этом сохранённой нормальной функцией почек. Проводятся исследования по применению метформина при (гестационном диабете) и (синдроме поликистозных яичников). Препарат исследован и для других заболеваний, при которых (резистентность к инсулину) может быть важным фактором.

Метформин
Metformin
Химическое соединение
ИЮПАК	N,N-диметилимиддикарбоимид диамид (и в виде гидрохлорида)
Брутто-формула	C4H11N5
Молярная масса	129.164 г/моль 165.63 г/моль(HCl)
CAS	657-24-9
PubChem	4091
DrugBank	APRD01099
Состав
Классификация
Фармакол. группа	Гипогликемические синтетические и другие средства
АТХ	A10BA02
МКБ-10	E11
Фармакокинетика
Биодоступн.	50—60 %
Период полувывед.	6.2 ч.
Экскреция	почками
Лекарственные формы
Таблетки, таблетки покрытые оболочкой, таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой.
Способы введения
Перорально
Другие названия
Багомет, Гликон, Глиформин, Глюкофаж, Глюкофаж лонг, Метфогамма, Метформин, Метформин-БМС, Сиофор, Формин Плива
Медиафайлы на Викискладе

При правильном назначении метформин вызывает мало побочных эффектов (среди которых чаще возникают желудочно-кишечные расстройства) и связан с низким риском (гипогликемии). (Лактоацидоз) (накопление молочной кислоты в крови) может быть серьёзной проблемой при передозировке и при назначении людям с противопоказаниями, но в остальном значительного риска нет. Метформин способствует снижению уровня холестерина (ЛПНП) и (триглицеридов) и не вызывает увеличения массы тела. Один из наиболее значимых эффектов Метформина — достоверное снижение смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете. Входит в список важнейших лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения наряду с другим пероральным антидиабетическим препаратом (глибенкламидом).

Метформин применяется в форме гидрохлорида.

История

Метформин впервые был описан в научной литературе в 1922 году Эмилем Вернером и Джеймсом Беллом как продукт в синтезе N, N -диметилгуанидина. В 1929 году Слотта и Чеше обнаружили его сахароснижающее действие у кроликов, отметив, что он был самым сильным из бигуанидов, которые они изучали. Эти результаты были забыты, как и работы над другими аналогами гуанидина, такими как , на фоне популярности инсулина.

Интерес к метформину, однако, вернулся в конце 1940-х годов. В 1950 году было обнаружено, что метформин, в отличие от некоторых других подобных соединений, не снижает артериальное давление и частоту сердечных сокращений у животных.. В этом же году филиппинский врач Эусебио Гарсия применял метформин (который называл флюамин) для лечения гриппа. Он заметил, что препарат «снижает уровень сахара в крови до минимального физиологического уровня» при лечении пациентов и был нетоксичен. Гарсия также считал, что метформин обладает бактериостатическим, противовирусным, противомалярийным, (антипиретическим) и обезболивающим эффектами. В серии статей в 1954 году польский фармаколог Януш Супневский не смог подтвердить большинство из этих эффектов, в том числе снижение уровня сахара в крови, но наблюдал некоторые антивирусные эффекты у человека.

Galega officinalis, естественный источник (галегина)

В больнице (Сальпетриер) французский диабетолог Жан Стерн изучал сахароснижающие свойства (галегина) (алкалоид, выделенный из (козлятника аптечного)), структурно связанного с метформином и наблюдал за краткосрочным его использованием в качестве антидиабетического средства до того, как были разработаны синталины. Позднее, работая в лабораториях Aron в Париже, он повторно исследовал сахароснижающую активность метформина и нескольких аналогичных бигуанидов. Стерн был первым, кто попытался применить метформин для лечения сахарного диабета у человека; он придумал название «Глюкофаж» (фр. «Glucophage» — «пожиратель глюкозы») для этого препарата и опубликовал свои результаты в 1957 году.

Метформин стал доступен в в 1958 году и начал впервые продаваться в Великобритании.

Широкий интерес к метформину возродился только после вывода из лекарственного оборота других бигуанидов в 1970-х годах. Метформин был одобрен в Канаде в 1972 году, а в США он был одобрен (FDA) для лечения сахарного диабета 2 типа только в 1994 году. Произведённый по лицензии компанией (Bristol Myers Squibb) Глюкофаж был первым торговым названием метформина для продажи в США, начиная с 3 марта 1995 года. Дженерики теперь доступны в нескольких странах, и метформин, как полагают, стал наиболее часто выписываемым антидиабетическим препаратом в мире.

В XXI веке метформин рассматривается энтузиастами как потенциальный препарат для (продления активной жизни человека). В экспериментах на модельных животных учёные показали, что употребление метформина продляет им жизнь. В 2020-х ^[англ.] (англ. American Federation for Aging Research) планирует исследовать метформин на пожилых людях с краудфандинговым финансированием, поскольку ни у государственных служб, ни у крупных фармкомпаний нет интереса к такому исследованию).

Получение и свойства вещества

Стандартный синтез метформина был впервые описан в 1922 году. Он образуется во время реакции гидрохлорида (диметиламина) c (дициандиамид) при нагревании:.

В соответствии с процедурой, описанной в 1975 году в патенте Aron и Энциклопедии фармацевтического производства (англ. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia), эквимолярное количество диметиламина и 2-цианогуанидина растворяют в (толуоле) с охлаждением для достижения концентрированного раствора, а затем медленно добавляют эквимолярное количество хлористого водорода. Смесь начинает кипеть сама по себе, и после охлаждения образуется осадок гидрохлорида метформина с 96 % выходом.

До 2005 года не было точных данных об электронной структуре метформина, как и остальных производных ^[англ.]. Учёные только предполагали, что метформин находится в протонированной (таутомерной) форме, и в 2005 году было проведено уточняющее исследование. Разница между рассчитанными энергиями у настоящей таутомерной форме метформина и по ранее существовавшему представлению о ней составила около 9 ккал/моль. В 2009 году была уточнена структура гидрохлорида метформина.

В 2008 году было опубликовано описание улучшенного метода синтеза гидрохлорида метформина (экологически чистый метод с использованием только нескольких (миллиграмм) реагентов и нескольких капель растворителя), который включает пятиминутную реакцию в сверхвысокочастотных волнах.

Фармакология

Фармакодинамика

Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения образования глюкозы ((глюконеогенеза)) в (печени). У больного сахарным диабетом 2 типа скорость глюконеогенеза в 3 раза выше от нормы. Метформин снижает этот показатель более чем на одну треть. Метформин активизирует (АМФ-активируемую протеинкиназу) (АМФК) — фермент печени, который играет важную роль в инсулиновой сигнализации, во всём энергетическом балансе организма и метаболизме глюкозы и жиров. Активация АМФК необходима для ингибирующего эффекта метформина на глюконеогенез в печени. В исследовании, опубликованном в 2008 году, механизм действия метформина был описан более подробно. Оно показало, что активация АМФК необходима для увеличения экспрессии белка SHP (англ. Small heterodimer partner), который в свою очередь подавляет экспрессию и , участвующих в глюконеогенезе. Метформин часто применяют в исследованиях AICA (англ. aminoimidazole carboxamide) рибонуклеотида как агониста АМФК. Механизм, посредством которого бигуаниды активируют АМФК, остаётся непонятным, однако исследования показывают, что метформин увеличивает количество (цитозольного) (АМФ).

Показано, что метформин обладает умеренным ингибиторным эффектом дыхательного (комплекса I); по-видимому, данное свойство препарата лежит в основе механизма его действия.

В дополнение к подавлению глюконеогенеза в печени метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину, усиливает периферический захват глюкозы (путём фосфорилирования транспортера (GLUT4)), повышает (окисление жирных кислот) и уменьшает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта. Увеличение периферической утилизации глюкозы может быть связано с улучшением связывания инсулина с рецепторами инсулина АМФК, вероятно, также играет в этом роль, так как назначение метформина увеличивает активность АМФК в скелетных мышцах. АМФК, как известно, вызывает встраивание GLUT4 в плазматическую мембрану, в результате чего происходит инсулин-независимое поглощение глюкозы. Некоторые метаболические эффекты метформина, по всей видимости, происходят по АМФК-независимым механизмам; исследование в 2008 году показало, что «метаболические эффекты метформина в сердечной мышце могут возникать независимо от изменений активности АМФК и могут быть опосредованы p38 МАРК (англ. p38 mitogen-activated protein kinases) и (РКС)-зависимыми механизмами».

Препарат снижает концентрацию в (сыворотке крови) ТГ, холестерина и ЛПНП (определяемых ) и не изменяет концентрацию (липопротеинов) других плотностей. Стабилизирует или снижает массу тела. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Гипогликемических реакций не вызывает. Улучшает за счёт подавления ингибитора (активатора) (профибринолизина) ((плазминогена)) тканевого типа.

С помощью терапии метформином можно добиться снижения уровня глюкозы на 20 %, а содержание (гликозилированного гемоглобина) на 1,5 %. Монотерапия метформином по сравнению с другими средствами для снижения концентрации глюкозы в крови (пиоглитазоном, акарбозой, препаратами ), а также по сравнению с (диетой), инсулином или (плацебо) снижает риск развития инфаркта миокарда, а также снижает общую смертность в популяции лиц с (сахарным диабетом второго типа) («инсулиннезависимого»), что было продемонстрировано в систематическом обзоре 29 клинических исследований, опубликованном в библиотеке Кохрейна ((Cochrane Collaboration)) в 2005 году (источник , секция о метформине).

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность (натощак) составляет 50—60 %, приём с пищей снижает C_max на 40 % и замедляет её достижение на 35 мин. Пик концентрации в плазме (С max) достигается в течение одного-трёх часов (1,81—2,69 ч) с немедленным высвобождением метформина и от четырёх до восьми часов с формой ^[англ.]. Связывание метформина с белками плазмы незначительно, о чём свидетельствует очень высокий объём распределения (654 ± 358 л после однократной дозы 850 мг). Стабильный эффект обычно достигается через один или два дня.

Метформин не метаболизируется. Он выводится из организма с мочой в неизменном виде путём канальцевой секреции; метформин не обнаруживается в плазме крови в течение 24 часов после однократного приёма. Средний период полувыведения в плазме крови составляет 6,2 часа (начальный T_1/2 — от 1,7 до 3 ч, окончательный — от 9 до 17 ч). Метформин распределяется (и возможно накапливается) в эритроцитах с гораздо бо́льшим периодом полувыведения: 17,6 ч (сообщается о значениях в пределах 18,5-31,5 часов при однодозовом изучении лиц, не страдающих сахарным диабетом).

Абсорбция — 48—52 %. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Концентрация в плазме не превышает 1 мкг/мл (в течение 24—48 ч).

Показания

Лечение сахарного диабета

Основное назначение метформина — лечение (сахарного диабета 2 типа), особенно людей с избыточным весом. В этой группе более 10 лет лечения, метформин снижал риск осложнений сахарного диабета и смертность в целом примерно на 30 % по сравнению с инсулином и препаратами (сульфонилмочевины) ((глибенкламид) и ) и примерно на 40 % по сравнению с группой, получавшей только рекомендации по диете. Эти различия сохраняются у пациентов, которые наблюдались в течение 5-10 лет после исследования. Так как интенсивный контроль глюкозы в крови с применением метформина уменьшает риск диабет-связанных конечных точек у больных сахарным диабетом с избыточной массой тела и это связано с меньшим набором веса и меньшими гипогликемическими приступами, чем в группе, получавшей инсулин и препараты сульфонилмочевины, метформин может быть препаратом выбора у таких пациентов.

Метформин имеет более низкий риск (гипогликемии), чем препараты сульфонилмочевины, хотя она иногда возникает во время интенсивных физических нагрузок, дефицита калорий или при использовании с другими сахароснижающими препаратами. Метформин также не связан с увеличением веса и умеренно уменьшает уровень (ЛПНП) и (триглицеридов).

Кроме того, может применяться в комплексной терапии с (другими препаратами при лечении ожирения).

Экспериментальные показания

Метформин всё чаще используют при лечении (синдрома поликистозных яичников) (СПКЯ), неалкогольных жировых болезней печени и преждевременном половом созревании — при других заболеваниях, которые проявляются резистентностью к инсулину. Эти показания ещё считаются экспериментальными. Преимущество метформина при неалкогольных жировых болезнях печени не было широко изучено;, хотя некоторые рандомизированные контролируемые испытания обнаружили значительное улучшение при его использовании, доказательств по-прежнему недостаточно.

Предиабет

Лечение метформином людей, имеющих риск развития сахарного диабета 2 типа, может уменьшить вероятность развития болезни, хотя интенсивные физические упражнения и коррекция диеты значительно лучше подходят для этой цели. В крупном исследовании США, известном как Программа по профилактике сахарного диабета, участники были разделены на группы. Одна группа получала (плацебо), другая — метформин, а третья — рекомендации по изменению образа жизни; все три наблюдались в среднем в течение трёх лет. Интенсивная программа по изменению образа жизни включала 16 уроков по диете и физическим упражнениям; пациентам была поставлена цель снижения массы тела на 7 % и физическая активность не менее 150 минут в неделю. Заболеваемость сахарным диабетом была на 58 % ниже в группе с модификацией образа жизни и на 31 % в группе, получавшей метформин. Среди молодых людей с более высоким индексом массы тела изменение образа жизни не было более эффективным, чем применение метформина, а для пожилых людей с низким индексом массы тела метформин был не лучше, чем плацебо в профилактике сахарного диабета. После десяти лет заболеваемость сахарным диабетом была на 34 % ниже в группе с модификацией образа жизни и на 18 % ниже в группе, получавшей метформин. Неясно, замедлял ли метформин прогрессирование (предиабета) в сахарный диабет (истинный профилактический эффект) или же снижение риска развития сахарного диабета было просто из-за его сахароснижающего действия (лечебный эффект).

Синдром поликистозных яичников

Антидиабетическая терапия была предложена с конца 1980-х годов в качестве лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), при котором часто возникает резистентность к инсулину. О применении метформина при СПКЯ впервые сообщалось в 1994 году, в небольшом исследовании, проведённом в Андском университете, Венесуэла. Национальный институт здоровья Великобритании в 2004 году рекомендовал женщинам с СПКЯ и (индексом массы тела выше) 25 назначать метформин для лечения ановуляции и (бесплодия), когда другие методы лечения не принесли положительных результатов. Однако два крупных клинических исследования, проведённые в 2006—2007 годах, получили в основном отрицательные результаты: применение метформина при СПКЯ не эффективнее плацебо и комбинация метформина и (кломифена) не эффективнее, чем монотерапия кломифеном. Учитывая это, в последующих обзорах было отмечено, что крупные рандомизированные контролируемые исследования в целом не подтвердили перспективность такой терапии, предложенной в ранних небольших исследованиях. Международные руководства по клинической практике не рекомендуют метформин в качестве первой линии лечения СПКЯ или вообще не рекомендуют, за исключением женщин с (нарушением толерантности к глюкозе). Руководства предлагают кломифен как препарат первой линии и подчёркивают важность изменения образа жизни независимо от медикаментозного лечения.

По другому мнению, систематический обзор четырёх сравнительных испытаний метформина и кломифена показал их одинаковую эффективность для лечения бесплодия. Редакционный совет BMJ отметил, что четыре исследования показали положительные результаты применения метформина у пациенток, у которых кломифен был неэффективен, и предложил использовать метформин в качестве препарата второй линии, когда лечение кломифеном неэффективно. В другом обзоре рекомендован метформин как препарат первой линии, потому что он оказывает положительное влияние не только на ановуляцию, но и на резистентность к инсулину, (гирсутизм) и ожирение, которые часто связаны с СПКЯ. Большой обзор Cochrane Collaboration 27 рандомизированных клинических испытаний установил, что метформин улучшает овуляцию и наступление беременности, особенно в сочетании с кломифеном, но это не связано с увеличением числа живорождённых.

Результаты последних исследований показали, что прием метформина может снижать вероятность преждевременных родов и позднего самопроизвольного аборта у пациенток с синдромом поликистозных яичников, но при этом препарат не отражается на риске развития гестационного диабета.

В ходе испытаний было выявлено, что риск позднего самопроизвольного аборта (во втором триместре беременности) и преждевременных родов (до 37-й недели) примерно в два раза ниже у пациенток, получавших метформин. Только 9 женщинам (5 %) из 211 завершивших клинические исследования в метформиновой группе не удалось выносить беременность. В контрольной группе этот показатель составил 10 % (23 участницы из 223 человек). Всего в исследовании были задействованы 487 пациенток.

Гестационный диабет

Несколько обзорных и рандомизированных контролируемых исследований показали, что метформин столь же эффективен и безопасен, как и инсулин для лечения гестационного диабета, и в небольших исследованиях по типу случай-контроль пришли к мнению, что дети матерей, получавших метформин вместо инсулина, могут быть здоровее в неонатальном периоде. Тем не менее, некоторые проблемы были подняты в отношении исследований, опубликованных до сих пор, и доказательства долгосрочной безопасности метформина для матери и ребёнка по-прежнему отсутствуют.

Исследовательские находки

Крупное исследование по типу случай-контроль, проведённое в MD Anderson Cancer Center, показало, что метформин может защитить от (рака поджелудочной железы). Риск рака поджелудочной железы у испытуемых, принимавших метформин, оказался на 62 % ниже, чем у участников исследования, которые не принимали его, а у испытуемых, которые получали инсулин или препараты сульфонилмочевины, было обнаружено повышение в 5 раз и 2,5 раза риска развития рака поджелудочной железы, соответственно, по сравнению с участниками, которые ничего не получали. Исследование имело некоторые ограничения, однако, и причина этого снижения риска пока неясна. Наблюдательные исследования, проведённые в (Университете Данди), показали снижение на 25-37 % случаев заболевания раком у диабетиков, принимавших метформин.

Несколько эпидемиологических и случай-контроль исследований показали, что диабетики, применяющие метформин, могут иметь риск развития рака ниже по сравнению с теми, кто использует другие сахароснижающие препараты. Причины этого явления остаются неясными, и результаты требуют подтверждения в контролируемых исследованиях.

Одно рандомизированное контролируемое исследование показало, что метформин может уменьшить набор веса у пациентов, принимающих (атипичные антипсихотические препараты), особенно в сочетании с изменением образа жизни (обучение, диета и упражнения).

В эксперименте Национального института изучения проблем старения продолжительность жизни мышей, получавших метформин в относительно низкой дозировке, выросла на 5,83 % по сравнению с обычной, при этом начало возрастных заболеваний было отсрочено. В то же время более высокие дозы оказались токсичными, и продолжительность жизни получавших их мышей была невысока. Метформин воздействует сразу на несколько (механизмов старения), включая усиление аутофагии, активацию сенсора нехватки питательных веществ (AMPK), ингибирует митохондриальное дыхание, ослабляет (клеточное старение) адипоцитов, подавляет воспаление и приводит к благоприятному сдвигу в структуре (кишечного микробиома).

Противопоказания

Метформин противопоказан людям с любыми состояниями, которые могут увеличить риск развития лактатацидоза, включая заболевания почек (уровень (креатинина) более 150 мкмоль/л (1,7 мг/дл), хотя это условная граница), лёгких и (печени), алкоголизм. По информации производителей, (сердечная недостаточность), в частности, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность увеличивает риск (лактатацидоза) при использовании метформина. Однако систематический обзор контролируемых клинических исследований в 2007 году показал, что метформин — единственный антидиабетический препарат, безвредный для людей с сердечной недостаточностью, и что он может уменьшить смертность по сравнению с другими антидиабетическими средствами.

Рекомендуется временно отменять метформин за двое суток перед любым радиографическим исследованием с введением йодированного (контраста) (например, при (КТ) или (ангиографии) с контрастным усилением), так как контрастное вещество может временно снижать функцию почек, опосредованно приводя к лактатацидозу и вызывая задержку метформина в организме. Рекомендуют возобновлять приём метформина только через двое суток, когда происходит восстановление функции почек.

Также противопоказания: гиперчувствительность, (гипергликемическая кома), кетоацидоз, острый инфаркт миокарда, (дегидратация), гипокалорийная (диета) (менее 1 000 ккал/сут), (лактатацидоз) (в том числе, в анамнезе), беременность, период (лактации).

C осторожностью

Возраст старше 60 лет, выполнение тяжёлой физической работы (повышенная опасность развития лактатацидоза).

Побочные эффекты

Желудочно-кишечные

Наиболее распространённые побочные эффекты метформина — желудочно-кишечные расстройства, в том числе «металлический» привкус во рту, снижение аппетита, (диарея), кишечные колики, (тошнота), рвота и метеоризм; метформин чаще ассоциируется с желудочно-кишечными побочными эффектами, чем большинство других антидиабетических препаратов.

В клиническом исследовании, в котором приняло участие 286 пациентов, 53,2 % из 141 участника, которые получали метформин немедленного высвобождения, сообщали о возникновении диареи, по сравнению с 11,7 % в группе, получавшей плацебо, и 25,5 % сообщали о возникновении тошноты, рвоты, по сравнению с 8,3 % в группе плацебо.

Желудочно-кишечное расстройство может вызвать сильный дискомфорт для пациента; оно возникает чаще при первом назначении метформина или при увеличении дозы. Дискомфорт часто можно избежать, начиная с низкой дозы (1-1,7 г в сутки) и постепенно увеличивая дозу. Желудочно-кишечные расстройства после длительного, постоянного использования возникают реже.

Длительное применение метформина было связано с повышением уровня (гомоцистеина) и (нарушением всасывания) витамина B₁₂. Высокие дозы и длительное применение связаны с повышением заболеваемости недостаточностью витамина B₁₂, и некоторые исследователи рекомендуют раннее выявление и профилактику таких состояний.

Лактатацидоз

(Лактатацидоз) — наиболее тяжёлый побочный эффект при применении бигуанидов. , другой бигуанид, был отозван с фармакологического рынка из-за высокого риска развития лактатацидоза (40—64 случая на миллион человеко-лет). Однако метформин безопаснее, чем фенформин. Данное осложнение при применении метформина встречается очень редко, и подавляющее большинство таких случаев связано с сопутствующими состояниями, такими как нарушения функции печени или почек.

Поглощение лактата печенью уменьшается при применении метформина, потому что лактат является субстратом для печёночного глюконеогенеза — процесс, который ингибирует метформин. У здоровых лиц этот небольшой избыток просто удаляется с помощью других механизмов (в том числе поглощение почками, когда их функция не нарушена), и происходит незначительное повышение уровня лактата в крови. Однако при нарушенной функции почек удаление метформина и лактата снижается, что приводит к повышению их уровня в крови и в итоге вызывает лактатацидоз за счёт накопления молочной кислоты. Поскольку метформин снижает поглощение печенью лактата, любое состояние, которое может вызвать лактатацидоз, является противопоказанием к его использованию. Наиболее частые причины повышенного образования молочной кислоты: алкоголизм (из-за истощения запасов (НАД)⁺), (сердечная недостаточность) и заболевания дыхательных путей (из-за недостаточной оксигенации тканей); заболевания почек — наиболее частая причина нарушения экскреции молочной кислоты.

Кроме того, предполагают, что метформин увеличивает образование лактата в тонкой кишке; потенциально это может способствовать развитию лактатацидоза у больных с факторами риска. Однако клиническое значение этого явления неизвестно, и риск развития метформин-связанного лактатацидоза чаще всего объясняется снижением печёночной поглощения, а не увеличением образования в тонкой кишке.

Другие побочные эффекты

Также обнаружено, что метформин снижает уровень (тиреотропного гормона) в крови у больных с (гипотиреозом), а у мужчин снижает уровень тестостерона. Клиническое значение этих изменений до сих пор неизвестно. При аллергии на препарат возможна кожная (сыпь). В единичных случаях развивается (мегалобластная анемия).

В случаях возникновения побочных эффектов дозу следует уменьшить или отменить приём препарата.

Взаимодействие

(Блокатор H2-гистаминовых рецепторов) (циметидин) приводит к увеличению в плазме концентрации метформина за счёт сокращения (выведения) его из организма почками, так как метформин и циметидин выводятся из организма путём канальцевой секреции, то, в частности, катионная (положительно заряженная) форма циметидина может конкурировать с метформином за один и тот же механизм транспорта. Небольшое двойное слепое рандомизированное исследование показало, что (цефалексин) также увеличивает концентрацию метформина по такому же механизму. Теоретически, любой другой катионный препарат (, дигоксин, морфин, (прокаинамид), (хинидин), хинин, (ранитидин), и (ванкомицин)) может привести к подобному эффекту. Несовместим с этанолом (лактатацидоз). С осторожностью назначают в сочетании с непрямыми антикоагулянтами. Производные сульфонилмочевины, инсулин, (акарбоза), ингибиторы МАО, , ингибиторы АПФ, , (циклофосфамид) и салицилаты усиливают действие. При одновременном применении с ГКС, (гормональными контрацептивами) для приёма внутрь, (эпинефрином), (глюкагоном), гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными (диуретиками), производными (никотиновой кислоты) возможно уменьшение гипогликемического действия метформина. (Нифедипин) повышает абсорбцию, C_max, замедляет выведение.

Режим дозирования

Таблетки метформина (500 мг), продающиеся в Великобритании.

Внутрь, во время или непосредственно после еды, пациентам, не получающим инсулин, — по 1 г (2 таблетки) 2 раза в день в первые 3 дня или по 500 мг 3 раза в день, в последующем с 4 по 14 день — по 1 г 3 раза в день; через 15 дней дозировку можно уменьшить с учётом содержания глюкозы в крови и моче. Поддерживающая суточная доза — 1—2 г. Таблетки (850 мг) принимают по 1 утром и вечером. Максимальная суточная доза — 3 г. При одновременном применении инсулина в дозе менее 40 ЕД/сут режим дозирования метформина тот же, при этом дозу инсулина можно постепенно снижать (на 4—8 ЕД/сут через день). При дозе инсулина более 40 ЕД/сут применение метформина и снижение дозы инсулина требуют большой осторожности и проводятся в стационаре.

Передозировка

Обзор сообщений в течение пяти лет об умышленных и случайных передозировках метформином показал, что случаи серьёзных побочных явлений были редки, хотя у пожилых пациентов риск был выше. Аналогичное исследование, где зарегистрированные случаи передозировки анализировались в центре контроля за ядами Техаса в период с 2000 по 2006 год, установило, что приём дозы более 5 г часто вызывал серьёзные медицинские последствия у взрослых. В медицинской литературе зарегистрированы случаи выживаемости после преднамеренной передозировки до 63 г метформина. Смертельные исходы передозировки редки, но случаются. У здоровых детей дозы менее 1,700 мг не вызывают значительные токсические эффекты.

Наиболее распространённые симптомы передозировки: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, (тахикардия), сонливость и редко (гипогликемия) или гипергликемия. Главное потенциально опасное для жизни осложнение передозировки метформином — лактатацидоз, который приводит к накоплению лактата в организме. Пациенты с признаками лактатацидоза требуют немедленной госпитализации. Специфического антидота при передозировке метформином нет. Вначале при лактатацидозе возможно применение раствора (бикарбоната натрия), хотя большие дозы не рекомендуются, поскольку это может увеличить внутриклеточный ацидоз. Ацидоз, который не реагирует на введение бикарбоната натрия, требует применения стандартного (гемодиализа) или непрерывной вено-венозной . Кроме того, из-за низкомолекулярности метформина и отсутствия связывания его с белками плазмы, эти методы весьма эффективны при удалении метформина из плазмы крови, предотвращая дальнейшее накопление лактата.

Определение уровня метформина в плазме или сыворотке крови возможно для контроля лечения, для подтверждения диагноза передозировки у госпитализированных пациентов или при судмедэкспертизе для установки причины смерти. Концентрация метформина в крови или плазме, как правило, составляет 1-4 мг/л у лиц, получающих препарат в терапевтических целях, 40-120 мг/л у лиц с передозировкой и 80-200 мг/л при смертельном исходе. Обычно применяют хроматографические методы.

При дозе 85 г метформина гипогликемия не развивалась, даже если в этих же условиях развивался лактатацидоз, который также может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. Ранними симптомами молочнокислого ацидоза являются повышение температуры тела, боль в животе, миалгия, в дальнейшем могут отмечаться (тахипноэ), головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

Особые указания

При лечении необходим контроль функции почек; определение лактата в плазме следует проводить не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии. При развитии (лактатацидоза) приём метформина следует незамедлительно прекратить. Не рекомендуется назначение при опасности дегидратации. Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадкой могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина. При сочетанном лечении с производными сульфонилмочевины необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови. Комбинированное применение с инсулином рекомендуется проводить в стационаре.

Примечания

1. Clinical Guidelines Task Force, (2005). "Glucose control: oral therapy"PDF. In: Global Guideline for Type 2 Diabetes от 13 июня 2011 на Wayback Machine. Brussels: International Diabetes Federation, 35—38.
2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update) (англ.). — London: Royal College of Physicians, 2008. — P. 86. — . 26 июня 2013 года.   (неопр.). Дата обращения: 12 декабря 2010. Архивировано из оригинала 26 июня 2013 года.
3. . Standards of medical care in diabetes—2009 (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 32 Suppl 1. — P. S13—61. — doi:10.2337/dc09-S013. — PMID 19118286. 24 мая 2016 года.
4. WHO Model List of Essential Medicines : [англ.]. — 16th ed. — (World Health Organization), 2010. — March. — P. 24.
5. Patel D. S., Bharatam P. V. Novel N(L)2 species with two lone pairs on nitrogen: systems isoelectronic to carbodicarbenes : [англ.] // ^[англ.] : journal. — 2009. — № 9. — С. 1064—1066. — doi:10.1039/b816595e.
6. Werner E., Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively (англ.) // J Chem Soc, Transactions : journal. — 1921. — Vol. 121. — P. 1790—1795. — doi:10.1039/CT9222101790.
7. See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) K. H. Slotta, R. Tschesche. Uber Biguanide. II. Die Blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides (нем.) // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft B: Abhandlungen : magazin. — 1929. — Bd. 62. — S. 1398—1405. — doi:10.1002/cber.19290620605.
8. Metformin—life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007 (англ.) // ^[англ.] : journal / Campbell I. W.. — 2007. — Vol. 7. — P. 247—252. — doi:10.1177/14746514070070051001.
9. Dawes G. S., Mott J. C. Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines (англ.) // ^[англ.] : journal. — 1950. — March (vol. 5, no. 1). — P. 65—76. — PMID 15405470. — PMC 1509951.
10. About Eusebio Y. Garcia, see: Carteciano J.   (неопр.). Philippines Department of Science and Technology (2005). Дата обращения: 5 декабря 2009. Архивировано из оригинала 27 августа 2011 года.
11. Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) Garcia E. Y. Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug (англ.) // J Philippine Med Assoc : journal. — 1950. — Vol. 26. — P. 287—293.
12. About Janusz Supniewski, see: Wołkow P. P., Korbut R. Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history (англ.) // J Physiol Pharmacol : journal. — 2006. — April (vol. 57 Suppl 1). — P. 119—136. — PMID 16766803. 24 октября 2009 года.   (неопр.). Дата обращения: 11 декабря 2010. Архивировано из оригинала 24 октября 2009 года.
13. See Chemical Abstracts, v.52, 22272 (1958) SUPNIEWSKI J., CHRUSCIEL T. [N-dimethyl-di-guanide and its biological properties.] (пол.) // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). — 1954. — Т. 2. — С. 1—15. — PMID 13269290.
14. Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) Supniewski J., Krupinska, J. [Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits.] (фр.) // Bulletin de l'Academie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathematique, Astronomie, Physique, Chimie, Geologie et Geographie. — 1954. — Т. 2(Classe II). — С. 161—165.
15. Bailey C. J., Day C. Metformin: its botanical background (неопр.) // Practical Diabetes International. — 2004. — Т. 21, № 3. — С. 115—117. — doi:10.1002/pdi.606. Архивировано 17 декабря 2012 года.
16. Hadden D. R. Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2005. — October (vol. 35, no. 3). — P. 258—260. — PMID 16402501. 25 октября 2020 года.
17. Lucis O. J. The status of metformin in Canada (неопр.) // ^[англ.]. — 1983. — January (т. 128, № 1). — С. 24—6. — PMID 6847752. — PMC 1874707.
18. Susan M. Cruzan (1994-12-30). "FDA Approves New Diabetes Drug" (Press release). U.S. Food and Drug Administration. 29 сентября 2007. Дата обращения: 6 января 2007.
19. GLUCOPHAGE Label and Approval History от 14 августа 2009 на Wayback Machine. U.S. Food and Drug Administration.
20. 2009 Top 200 generic drugs by total prescriptionsPDF. Drug Topics (June 17, 2010).
21. Targeting the Biology of Aging : The TAME Trial : [англ.] : [ 1 июня 2020] // AFAR.
22. Shapiro, S. L. Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent : [англ.] / S. L. Shapiro, V. A. Parrino, L. Freedman // ^[англ.]. — 1959. — Vol. 81, № 9. — С. 2220—2225. — doi:10.1021/ja01518a052.
23. Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide : Patent FR 2322860 : [фр.]. — 1975.
24. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia : [англ.] / Ed.: M. Sittig. — 3rd ed. — Norwich, NY : William Andrew, 2007. — Vol. 3. — С. 2208. — .
25. Bharatam, P. V. Pharmacophoric Features of Biguanide Derivatives: An Electronic and Structural Analysis : [англ.] / P. V. Bharatam, D. S. Patel, P. Iqbal // ^[англ.]. — 2005. — Vol. 48, no. 24. — P. 7615—7622. — doi:10.1021/jm050602z.
26. Shalmashi, A. New Route to Metformin Hydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) Synthesis : [англ.] : [ 4 марта 2016] // ^[англ.] : journal. — 2008.
27. Kirpichnikov D., McFarlane S. I., Sowers J. R. Metformin: an update (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 137, no. 1. — P. 25—33. — PMID 12093242. 10 сентября 2008 года.
28. Hundal R., Krssak M., Dufour S., Laurent D., Lebon V., Chandramouli V., Inzucchi S., Schumann W., Petersen K., Landau B., Shulman G. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes (англ.) // Diabetes : journal. — 2000. — Vol. 49, no. 12. — P. 2063—2069. — doi:10.2337/diabetes.49.12.2063. — PMID 11118008. 22 мая 2008 года.
29. Towler M. C., Hardie D. G. AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2007. — Vol. 100, no. 3. — P. 328—341. — doi:10.1161/01.RES.0000256090.42690.05. — PMID 17307971. 29 июня 2008 года.
30. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M., Goodyear L., Moller D. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 108, no. 8. — P. 1167—1174. — doi:10.1172/JCI13505. — PMID 11602624. 13 января 2007 года.
31. Kim Y. D., Park K. G., Lee Y. S., et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP (англ.) // Diabetes : journal. — 2008. — Vol. 57, no. 2. — P. 306—314. — doi:10.2337/db07-0381. — PMID 17909097. 9 августа 2008 года.
32. Zhang L., He H., Balschi J. A. Metformin and phenformin activate AMP-activated protein kinase in the heart by increasing cytosolic AMP concentration (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2007. — Vol. 293, no. 1. — P. H457—66. — doi:10.1152/ajpheart.00002.2007. — PMID 17369473. 26 мая 2008 года.
33. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2012. — March (vol. 122, no. 6). — P. 253—270. — doi:10.1042/CS20110386. — PMID 22117616. 23 июля 2018 года.
34. Collier C. A., Bruce C. R., Smith A. C., Lopaschuk G., Dyck D. J. Metformin counters the insulin-induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 291, no. 1. — P. E182—E189. — doi:10.1152/ajpendo.00272.2005. — PMID 16478780. 18 сентября 2010 года.
35. Bailey C. J., Turner R. C. Metformin (англ.) // (N Engl J Med) : journal. — 1996. — Vol. 334, no. 9. — P. 574—579. — doi:10.1056/NEJM199602293340906. — PMID 8569826.
36. Musi N., Hirshman M. F., Nygren J., et al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes (англ.) // Diabetes : journal. — 2002. — Vol. 51, no. 7. — P. 2074—2081. — doi:10.2337/diabetes.51.7.2074. — PMID 12086935. 28 апреля 2009 года.
37. Saeedi R., Parsons H. L., Wambolt R. B., et al. Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 294, no. 6. — P. H2497—506. — doi:10.1152/ajpheart.00873.2007. — PMID 18375721. 7 января 2010 года.
38. Bristol-Myers Squibb. Glucophage® (metformin hydrochloride tablets) Label Information  (неопр.). U.S. Food and Drug Administration (August 27, 2008). Дата обращения: 8 декабря 2009. Архивировано 30 января 2012 года.
39. Heller J. B. Metformin overdose in dogs and cats (неопр.) // Veterinary Medicine. — 2007. — № April. — С. 231—233. 23 октября 2007 года.   (неопр.). Дата обращения: 12 декабря 2010. Архивировано из оригинала 23 октября 2007 года.
40. Robert F., Fendri S., Hary L., Lacroix C., Andréjak M., Lalau J. D. Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects (англ.) // Diabetes Metab : journal. — 2003. — June (vol. 29, no. 3). — P. 279—283. — PMID 12909816. 10 июля 2011 года.
41. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (англ.) // (The Lancet) : journal. — Elsevier, 1998. — Vol. 352, no. 9131. — P. 854—865. — doi:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. — PMID 9742977.
42. Holman R. R., Paul S. K., Bethel M. A., Matthews D. R., Neil H. A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes (англ.) // (N Engl J Med) : journal. — 2008. — October (vol. 359, no. 15). — P. 1577—1589. — doi:10.1056/NEJMoa0806470. — PMID 18784090. 21 мая 2010 года.
43. Selvin E., Bolen S., Yeh H. C., et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review (англ.) // (JAMA) : journal. — 2008. — October (vol. 168, no. 19). — P. 2070—2080. — doi:10.1001/archinte.168.19.2070. — PMID 18955635. 12 декабря 2009 года.
44. Maharani U. Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia // CURRENT Medical Diagnosis and Treatment 2010 (англ.) / Papadakis M. A., McPhee S. J.. — 49th. — McGraw-Hill Medical, 2009. — P. 1092—1093. — .
45. Bolen S., Feldman L., Vassy J., et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2007. — Vol. 147, no. 6. — P. 386—399. — PMID 17638715. 27 марта 2010 года.
46. DiPiro, Joseph T.; Talbert, Robert L.; Yee, Gary C.; Matzke, Gary R.; Wells, Barbara G.; Posey, L. Michael. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach (англ.). — New York: , 2005. — .
47. «Glucophage package insert» (англ.). (DailyMed). U. S. National Library of Medicine.. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.
48. Lord J. M., Flight IHK, Norman R. J. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis (англ.) // (BMJ) : journal. — 2003. — Vol. 327, no. 7421. — P. 951—953. — doi:10.1136/bmj.327.7421.951. — PMID 14576245. — PMC 259161. 8 февраля 2007 года.
49. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis (англ.) // (The Lancet) : journal. — Elsevier, 2001. — Vol. 358, no. 9285. — P. 893—894. — doi:10.1016/S0140-6736(01)06042-1. — PMID 11567710.
50. Ibáñez L., Ong K., Valls C., Marcos M. V., Dunger D. B., de Zegher F. Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 91, no. 8. — P. 2888—2891. — doi:10.1210/jc.2006-0336. — PMID 16684823.
51. Nair S., Diehl A. M., Wiseman M., Farr GH Jr, Perrillo R. P. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 20, no. 1. — P. 23—28. — doi:10.1111/j.1365-2036.2004.02025.x. — PMID 15225167.
52. Angelico F., Burattin M., Alessandri C., Del Ben M., Lirussi F. Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis (англ.) // (Cochrane Database of Systematic Reviews) : journal. — 2007. — January (vol. 24, no. 1). — P. CD005166. — doi:10.1002/14651858.CD005166.pub2. — PMID 17253544. 16 июля 2010 года.
53. Socha P., Horvath A., Vajro P., Dziechciarz P., Dhawan A., Szajewska H. Pharmacological interventions for nonalcoholic fatty liver disease in adults and in children: a systematic review (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2009. — May (vol. 48, no. 5). — P. 587—596. — PMID 19412008.
54. Knowler W. C., Barrett-Connor E., Fowler S. E., et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin (англ.) // (N Engl J Med) : journal. — 2002. — February (vol. 346, no. 6). — P. 393—403. — doi:10.1056/NEJMoa012512. — PMID 11832527. — PMC 1370926.
55. Knowler W. C., Fowler S. E., Hamman R. F., et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (англ.) // (The Lancet) : journal. — Elsevier, 2009. — November (vol. 374, no. 9702). — P. 1677—1686. — doi:10.1016/S0140-6736(09)61457-4. — PMID 19878986.
56. Lilly M., Godwin M. Treating prediabetes with metformin: systematic review and meta-analysis (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2009. — April (vol. 55, no. 4). — P. 363—369. — PMID 19366942. — PMC 2669003.
57. Kidson W. Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment (англ.) // ^[англ.] : journal. — 1998. — November (vol. 169, no. 10). — P. 537—540. — PMID 9861912. 20 января 2010 года.
58. Velazquez E. M., Mendoza S., Hamer T., Sosa F., Glueck C. J. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy (англ.) // Metab Clin Exp : journal. — 1994. — May (vol. 43, no. 5). — P. 647—654. — PMID 8177055.
59. Teede H. Insulin sensitizers in polycystic ovary syndrome // Polycystic ovary syndrome (неопр.) / Kovács G. T., Norman R. W.. — Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2007. — С. 65—81. — .
60. National Collaborating Centre for Women’s and Children's Health. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems (англ.). — London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2004. — P. 58—9. — . 11 июля 2009 года.
61. Legro R. S., Barnhart H. X., Schlaff W. D., et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome (англ.) // (N Engl J Med) : journal. — 2007. — February (vol. 356, no. 6). — P. 551—566. — doi:10.1056/NEJMoa063971. — PMID 17287476.
62. Moll E., Bossuyt P. M., Korevaar J. C., Lambalk C. B., van der Veen F. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial (англ.) // (BMJ) : journal. — 2006. — June (vol. 332, no. 7556). — P. 1485. — doi:10.1136/bmj.38867.631551.55. — PMID 16769748. — PMC 1482338.
63. Balen A. Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome  (неопр.) (PDF). Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (декабрь 2008). Дата обращения: 13 декабря 2009. Архивировано из оригинала 30 января 2012 года.
64. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2008. — March (vol. 23, no. 3). — P. 462—477. — doi:10.1093/humrep/dem426. — PMID 18308833.
65. Palomba S., Pasquali R., Orio F., Nestler J. E. Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis (англ.) // Clin. Endocrinol. (Oxf) : journal. — 2009. — February (vol. 70, no. 2). — P. 311—321. — doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03369.x. — PMID 18691273.
66. Al-Inany H., Johnson N. Drugs for anovulatory infertility in polycystic ovary syndrome (англ.) // (BMJ) : journal. — 2006. — June (vol. 332, no. 7556). — P. 1461—1462. — doi:10.1136/bmj.332.7556.1461. — PMID 16793784. — PMC 1482323.
67. Radosh L. Drug treatments for polycystic ovary syndrome (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2009. — April (vol. 79, no. 8). — P. 671—676. — PMID 19405411.
68. Tang T., Lord J. M., Norman R. J., Yasmin E., Balen A. H. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility (англ.) // (Cochrane Database of Systematic Reviews) : journal. — 2009. — No. 4. — P. CD003053. — doi:10.1002/14651858.CD003053.pub3. — PMID 19821299. (недоступная ссылка)
69. Метформин снижает риск невынашивания у пациенток с поликистозом яичников  (неопр.). Remedium.ru. Ремедиум (21 марта 2018). Дата обращения: 24 марта 2018. 24 марта 2018 года.
70. Metformin lowers risk of late miscarriage, preterm birth in pregnant women with PCOS (англ.). medicalxpress.com. MedicalXpress (20 марта 2018). Дата обращения: 24 марта 2018. 24 марта 2018 года.
71. Tertti K., Ekblad U., Vahlberg T., Rönnemaa T. Comparison of metformin and insulin in the treatment of gestational diabetes: a retrospective, case-control study (англ.) // Rev Diabet Stud : journal. — 2008. — Vol. 5, no. 2. — P. 95—101. — doi:10.1900/RDS.2008.5.95. — PMID 18795211. — PMC 2556447. 5 марта 2016 года.
72. Rowan J. A., Hague W. M., Gao W., Battin M. R., Moore MP; MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes (англ.) // (N Engl J Med) : journal. — 2008. — May (vol. 258, no. 19). — P. 2003—2015. — PMID 18463376. 13 февраля 2010 года.
73. Nicholson W., Bolen S., Witkop C. T., Neale D., Wilson L., Bass E. Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2009. — January (vol. 113, no. 1). — P. 193—205. — PMID 19104375.
74. Balani J., Hyer S. L., Rodin D. A., Shehata H. Pregnancy outcomes in women with gestational diabetes treated with metformin or insulin: a case-control study (англ.) // Diabet Med : journal. — 2009. — August (vol. 26, no. 8). — P. 798—802. — PMID 19709150.
75. Cheung N. W. The management of gestational diabetes (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 5, no. 1. — P. 153—164. — PMID 19436673. — PMC 2672462. 16 июля 2011 года.
76. Li D., Yeung S. C., Hassan M. M., Konopleva M., Abbruzzese J. L. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer (англ.) // Gastroenterology : journal. — 2009. — August (vol. 137, no. 2). — P. 482—488. — doi:10.1053/j.gastro.2009.04.013. — PMID 19375425.
77. Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D. Metformin and reduced risk of cancer of 25–37% in diabetic patients (англ.) // (BMJ) : journal. — 2005. — Vol. 330. — P. 1304—1305. — doi:10.1136/bmj.38415.708634.F7. — PMID 15849206. — PMC 558205. 27 июня 2009 года.
78. Libby G., Donnelly L. A., Donnan P. T., Alessi D. R., Morris A. D., Evans J. M. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 32. — P. 1620—1625. — doi:10.2337/dc08-2175. — PMID 19564453. — PMC 2732153. 5 марта 2016 года.
79. Chong C. R., Chabner B. A. Mysterious metformin (неопр.) // Oncologist. — 2009. — December (т. 14, № 12). — С. 1178—1181. — doi:10.1634/theoncologist.2009-0286. — PMID 20007645.
80. Wu R. R., Zhao J. P., Jin H., et al. Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial (англ.) // (JAMA) : journal. — 2008. — Vol. 299, no. 2. — P. 185—193. — doi:10.1001/jama.2007.56-b. — PMID 18182600. 1 апреля 2009 года.
81. Martin-Montalvo A et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice (англ.) // (Nature Communications) : journal. — Nature Publishing Group, 2013. — Vol. 4. — doi:10.1038/ncomms3192. 5 января 2016 года.
82. Kulkarni, Ameya S; Gubbi, Sriram; Barzilai, Nir (2020-04-24). "Benefits of Metformin in Attenuating the Hallmarks of Aging". Cell Metabolism. 32 (1): 15–30. doi:10.1016/j.cmet.2020.04.001. PMC 7347426. PMID 32333835.
83. López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2023-01-19). "Hallmarks of aging: An expanding universe". (Cell). 186 (2): 243—278. doi:10.1016/j.cell.2022.11.001. ISSN 0092-8674. PMID 36599349. S2CID 255394876. 17 февраля 2023. Дата обращения: 17 февраля 2023.
84. Jones G., Macklin J., Alexander W. Contraindications to the use of metformin (англ.) // (BMJ) : journal. — 2003. — Vol. 326, no. 7379. — P. 4—5. — doi:10.1136/bmj.326.7379.4. — PMID 12511434. — PMC 1124930. 12 октября 2007 года.
85. Glucophage Prescribing Information for the U.S.  (неопр.) (PDF). US FDA. Дата обращения: 24 декабря 2009. Архивировано 30 января 2012 года.
86. Eurich D. T., McAlister F. A., Blackburn D. F., et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review (англ.) // (BMJ) : journal. — 2007. — Vol. 335, no. 7618. — P. 497. — doi:10.1136/bmj.39314.620174.80. — PMID 17761999. — PMC 1971204. 20 октября 2007 года.
87. Weir J (March 19, 1999). . .
88. Thomsen H. S., Morcos S. K. Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines (англ.) // Br J Radiol : journal. — 2003. — Vol. 76, no. 908. — P. 513—518. — doi:10.1259/bjr/26964464. — PMID 12893691. 13 ноября 2007 года.
89. Drug Facts and Comparisons 2005 (неопр.). — St. Louis, Mo: Facts and Comparisons, 2004. — .
90. Wulffele M. G., Kooy A., Lehert P., Bets D., Ogterop J. C., Borger van der Burg B., Donker A. J., Stehouwer C. D. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2003. — November (vol. 254, no. 5). — P. 455—463. — doi:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x. — PMID 14535967. (недоступная ссылка)
91. Andrès E., Noel E., Goichot B. Metformin-associated vitamin B12 deficiency (англ.) // (JAMA) : journal. — 2002. — Vol. 162, no. 19. — P. 2251—2252. — doi:10.1001/archinte.162.19.2251-a. — PMID 12390080.
92. Gilligan M. Metformin and vitamin B12 deficiency (англ.) // (JAMA) : journal. — 2002. — Vol. 162, no. 4. — P. 484—485. — doi:10.1001/archinte.162.4.484. — PMID 11863489.
93. de Jager J., Kooy A., Lehert P., et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial (англ.) // (BMJ) : journal. — 2010. — Vol. 340. — P. c2181.
94. Ting R., Szeto C., Chan M., Ma K., Chow K. Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin (англ.) // (JAMA) : journal. — 2006. — Vol. 166, no. 18. — P. 1975—1979. — doi:10.1001/archinte.166.18.1975. — PMID 17030830. 15 декабря 2009 года.
95. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G., Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis (англ.) // (JAMA) : journal. — 2003. — Vol. 163, no. 21. — P. 2594—2602. — doi:10.1001/archinte.163.21.2594. — PMID 14638559. 16 декабря 2009 года.
96. Khurana R., Malik I. S. Metformin: safety in cardiac patients (англ.) // ^[англ.]. — ^[англ.], 2010. — Vol. 96, no. 2. — P. 99—102. — doi:10.1136/hrt.2009.173773. — PMID 19564648.
97. Shu AD, Myers Jr MG, Shoelson SE. Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas // Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy (англ.) / Golan ED (eds.) et al.. — Philadelphia: ^[англ.], 2005. — P. 540—541. — .
98. Davis SN. Chapter 60: Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, and the Pharmacology of the Endocrine Pancreas // ^[англ.] (англ.) / Brunton L., Lazo J., Parker K.. — 11th. — New York: , 2006. — .
99. Vigersky R. A., Filmore-Nassar A., Glass A. R. Thyrotropin suppression by metformin (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2006. — January (vol. 91, no. 1). — P. 225—227. — doi:10.1210/jc.2005-1210. — PMID 16219720. 25 марта 2010 года.
100. Shegem N. S., Nasir A. M., Jbour A. K., Batieha A. M., El-Khateeb M. S., Ajlouni K. M. Effects of short term metformin administration on androgens in normal men (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2002. — August (vol. 23, no. 8). — P. 934—937. — PMID 12235466.
101. Ozata M., Oktenli C., Bingol N., Ozdemir I. C. The effects of metformin and diet on plasma testosterone and leptin levels in obese men (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2001. — November (vol. 9, no. 11). — P. 662—667. — doi:10.1038/oby.2001.90. — PMID 11707532. 3 ноября 2012 года.
102. Метформин. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание вещества Метформин  (неопр.). Дата обращения: 28 августа 2011. 9 августа 2011 года.
103. Somogyi A., Stockley C., Keal J., Rolan P., Bochner F. Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man (англ.) // ^[англ.] : journal. — 1987. — May (vol. 23, no. 5). — P. 545—551. — PMID 3593625. — PMC 1386190.
104. Метформин  (неопр.). Справочник Видаль. vidal.ru. Дата обращения: 21 декабря 2010. 29 марта 2012 года.
105. Spiller H. A., Q­rani D. A. Toxic effects from metformin exposure (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 38, no. 5. — P. 776—780. — doi:10.1345/aph.1D468. — PMID 15031415.
106. Forrester M. B. Adult metformin ingestions reported to Texas poison control centers, 2000-2006 (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2008. — July (vol. 27, no. 7). — P. 575—583. — doi:10.1177/0960327108090589. — PMID 18829734.
107. Gjedde S., Christiansen A., Pedersen S. B., Rungby J. Survival following a metformin overdose of 63 g: a case report (англ.) // Pharmacol Toxicol : journal. — 2003. — Vol. 93, no. 2. — P. 98—9. — doi:10.1034/j.1600-0773.2003.930207.x. — PMID 12899672.
108. Nisse P., Mathieu-Nolf M., Deveaux M., Forceville X., Combes A. A fatal case of metformin poisoning (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 41, no. 7. — P. 1035—1036. — doi:10.1081/CLT-120026533. — PMID 14705855.
109. Suchard J. R., Grotsky T. A. Fatal metformin overdose presenting with progressive hyperglycemia (англ.) // West J Emerg Med : journal. — 2008. — August (vol. 9, no. 3). — P. 160—164. — PMID 19561734. — PMC 2672258.
110. Teale K. F., Devine A., Stewart H., Harper N. J. The management of metformin overdose (англ.) // ^[англ.]. — Wiley-Blackwell, 1998. — July (vol. 53, no. 7). — P. 698—701. — doi:10.1046/j.1365-2044.1998.436-az0549.x. — PMID 9771180.
111. Spiller H. A., Weber J. A., Winter M. L., Klein-Schwartz W., Hofman M., Gorman S. E., Stork C. M., Krenzelok E. P. Multicenter case series of pediatric metformin ingestion (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2000. — December (vol. 34, no. 12). — P. 1385—1388. — doi:10.1345/aph.10116. — PMID 11144693.
112. Dell'Aglio D. M., Perino L. J., Kazzi Z., Abramson J., Schwartz M. D., Morgan B. W. Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2009. — December (vol. 54, no. 6). — P. 818—823. — doi:10.1016/j.annemergmed.2009.04.023. — PMID 19556031.
113. Lacher M., Hermanns-Clausen M., Haeffner K., Brandis M., Pohl M. Severe metformin intoxication with lactic acidosis in an adolescent (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2005. — June (vol. 164, no. 6). — P. 362—365. — doi:10.1007/s00431-005-1634-y. — PMID 15729560.
114. Harvey B., Hickman C., Hinson G., Ralph T., Mayer A. Severe lactic acidosis complicating metformin overdose successfully treated with high-volume venovenous hemofiltration and aggressive alkalinization (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 6, no. 5. — P. 598—601. — doi:10.1097/01.PCC.0000162451.47034.4F. — PMID 16148825.
115. Guo P. Y., Storsley L. J., Finkle S. N. Severe lactic acidosis treated with prolonged hemodialysis: recovery after massive overdoses of metformin (англ.) // Semin Dial : journal. — 2006. — Vol. 19, no. 1. — P. 80—3. — doi:10.1111/j.1525-139X.2006.00123.x. — PMID 16423187.
116. Barrueto F., Meggs W. J., Barchman M. J. Clearance of metformin by hemofiltration in overdose (англ.) // ^[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 40, no. 2. — P. 177—180. — doi:10.1081/CLT-120004407. — PMID 12126190.
117. Liu A, Coleman SP. Determination of metformin in human plasma using hydrophilic interaction liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J. Chrom. B 877: 3695-3700, 2009.
118. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 939—940.