Фенотиазин

Фенотиази́н — гетероциклическое соединение, содержащее в цикле атомы серы и азота (другие названия — тиодифениламин, дибензотиазин, парадибензотиазин, 10H-дибензо-[b, e]-1,4-тиазин). Брутто-формула — С₁₂Н₉NS. Является сернистым аналогом . Производные фенотиазина — лекарственные средства, обладающие холиноблокирующими (диэтазин), (нейролептическим) (аминазин), антигистаминным ((дипразин)) или (антиаритмическим) () действием, а также красители.

Фенотиазин
Общие
Систематическое наименование	10Н-​фенотиазин
Традиционные названия	Тиодифениламин, дибензотиазин, парадибензотиазин, 10H-дибензо-[b,e]-1,4-тиазин
Хим. формула	(С6Н4)2S(NH)
Рац. формула	С12Н9NS
Физические свойства
Состояние	твёрдое
Примеси	<2%
Молярная масса	199,27  г/моль
Плотность	1,362
Термические свойства
Температура
• плавления	182—187 °C
• кипения	371 °C
• разложения	371 °C
Давление пара	0 ± 1 мм рт.ст.
Химические свойства
Константа диссоциации кислоты ${\displaystyle pK_{a}}$	2,5
Растворимость
• в воде	0,000051
• в (пропиленгликоле)	<1,15
• в этиловом спирте	2
• в ацетоне	20
Оптические свойства
Показатель преломления	1.6353
Классификация
Рег. номер CAS	92-84-2
PubChem	7108
Рег. номер EINECS	202-196-5
SMILES	C1=CC=C2C(=C1)NC3=CC=CC=C3S2
InChI	InChI=1S/C12H9NS/c1-3-7-11-9(5-1)13-10-6-2-4-8-12(10)14-11/h1-8,13H WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N
RTECS	SN5075000
ChEBI	37931
ChemSpider	21106365
Безопасность
Токсичность	для высших животных нетоксичен; способен вызывать раздражение кожи
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Медиафайлы на Викискладе

Согласно номенклатуре ИЮПАК, фенотиазины нумеруются против часовой стрелки, начиная с атома углерода, следующего за атомом азота:

Получение

Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в путём нагревания (дифениламина) с серой:

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в присутствии катализатора — иода или (хлорида алюминия). Для присоединения серы также могут использоваться (дихлорид серы) или (тионилхлорид), но в этом случае происходит побочная реакция . Реакция проходит при температуре 180—250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённые производные фенотиазина.

Обобщённым методом получения фенотиазина и его производных является превращение 2'-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH₂, жидкого аммиака) с образованием гетероцикла:

3-замещённые производные фенотиазина получаются при нагревании о-нитродифенилсульфидов с (триэтилфосфитом):

Физические свойства

Фенотиазин представляет собой жёлтые кристаллы, на воздухе зеленеющие из-за окисления, без вкуса, со слабым характерным запахом. Технический фенотиазин представляет собой серовато-зелёный порошок.Температура плавления, по разным данным, от 182 до 189°С. Кипит с разложением при 371°С; температура кипения при 40 мм рт. ст. — 290°С. Плохо растворим в воде, диэтиловом эфире и бензоле; при нагревании растворим в этаноле и уксусной кислоте. Летуч, . в системе (октанол)/вода — 4,2

Химические свойства

При нагревании с медью фенотиазин отщепляет атом серы, переходя при этом в (карбазол):

При обработке (бутиллитием) фенотиазин даёт 1,10-дилитийпроизводное, при (карбоксилировании) которого образуется фенотиазинкарбоновая-1 кислота:

Окисление

Фенотиазин проявляет восстановительные свойства. Под воздействием (перманганата калия) и (перекиси водорода) происходит окисление по атому серы с образованием неустойчивого, легко восстанавливающегося до фенотиазина фенотиазиноксида-5 и более устойчивого фенотиазиндиоксида-5,5:

При взаимодействии с другими окислителями (серная кислота, Fe(III), (Ce)(IV)) происходит С-окисление в положения 3 и 7:

(Электрофильное замещение)

Будучи ароматическим соединением, фенотиазин является донором электронов и легко вступает в реакции электрофильного замещения.

фенотиазина в среде уксусной кислоты приводит к замещению хлором атомов водорода сначала в положениях 3 и 7, а затем 1 и 9. Конечным продуктом хлорирования является 1,3,7,9-тетрахлорфенотиазин:

При хлорировании в среде нитробензола происходит глубокое хлорирование с присоединением до 11 атомов хлора и потерей ароматичности одного из колец:

При нагревании до 180°С этот продукт ощепляет три атома хлора, при этом образуется устойчивый свободный радикал, который частично (димеризуется), в результате чего образуется 10,10'-би-(октахлорфенотиазинил).

Соотношение свободного радикала и 10,10'-би-(октахлорфенотиазинил)а при температуре 180°С составляет 30:70.

При бромировании фенотиазина в уксусной кислоте последовательно образуются 3,7-, 1,3,7- и 1,3,7,9-бромпроизводные. Бромирование в среде нитробензола приводит к образованию 1,2,3,7,8,9-гексабромфенотиазина.

При окислении фенотиазина (хлоридом железа (III)) в присутствии п-толуолсульфоната натрия, (нитрита натрия) или (тиомочевины) образуются соответственно 3-(п-толуолсульфонил)фенотиазин и 3-нитрофенотиазин, а после гидролиза изотиурониевой соли — 3-меркаптофенотиазин. В присутствии соединений, содержащими активные (метиленовые) группы, образуются красители с хиноидной структурой, например, в результате взаимодействия с индандионом-1,3:

Электрофильное замещение в фенотиазине может также сопровождаться окислением. Так, конечным продуктом (нитрования) фенотиазина азотной кислотой является 3,7-динитрофенотиазиноксид-5:

а нитрование азотистой кислотой приводит к 3,7-динитрофенотиазину:

(Ацилирование) фенотиазина по (Фриделю-Крафтсу) приводит в основном к замещению в положения 2,10, однако выделены также продукты реакции неустановленного состава:

Фенотиазин (сульфируется) (хлорсульфоновой кислотой). (Алкилирование) фенотиазина алкенами в присутствии трифторида бора приводит к 3,7 диалкилпроизводным:

При взаимодействии фенотиазина с хлорзамещёнными (третичными) и в присутствии (амида натрия) образуются 10-замещённые производные фенотиазина. Например, при алкилировании фенотиазина 2-диметиламино-1-хлорпропаном или 1-диметиламино-2-хлорпропаном образуется 10-(2-диметиламинопропил)фенотиазин ((прометазин)):

Фенотиазин вступает в , при нагревании с металлической медью и (иодбензолом) в среде нитробензола, (толуола) или (ДМФА) присоединение бензольного кольца происходит в положение 10 с образованием 10-фенилфенотиазина:

При взаимодействии фенотиазина с фосгеном образуется 10-хлоркарбонилфенотиазин, при реакции с аминоспиртами образующий сложные эфиры, которые при нагревании в вакууме с медью отщепляют углекислый газ, что позволяет вводить чувствительные к щелочам группы:

Физиологическое действие

Фенотиазин при проглатывании может вызывать боли в животе, (тошноту) и рвоту, приводит к поражениям печени и почек, вызывает (гемолитическую анемию). 40 % фенотиазина, введённого перорально, выводится в неизменном виде с мочой. При вдыхании паров и пыли вызывает кашель и (боли в горле). При местном воздействии вызывает поражение кожи на кистях рук, предлечьях, лице, шее, животе и спине в области поясницы, реже на груди, голенях, бедрах. Вначале кожа становится сухой и блестящей и уменьшается сало- и потоотделение, затем кожа начинает шелушиться, иногда появляется зуд. На ладонях возникает ороговение кожи и трещины. Волосы и ногти окрашиваются в оранжевый цвет.

При работе с фенотиазином следует использовать защитную одежду, перчатки, маски и защитные очки. После работы необходимо мыть руки и лицо, а также принимать душ.

Применение

Производные фенотиазина

История исследования

Получение

Химические свойства

Лекарственные препараты

См. также: Фенотиазиновые нейролептики

2,10-производные фенотиазина

Красители

Метиленовый синий

Структурная формула метиленового синего

Обнаружение и определение

Фенотиазин и его 2,10-замещённые производные являются слабыми основаниями, поэтому их из субстратов производится путём (экстракции) органическими растворителями из щелочных растворов. При извлечении производных фенотиазина из твёрдых субстратов (лекарственные формы, органы трупов) в качестве экстрагента используют диэтиловый эфир, при извлечении из жидкостей (кровь, моча, водные растворы) — н-гептан с добавлением 3 % (изопропилового спирта).

Фенотиазин может быть обнаружен с помощью цветных реакций — при добавлении раствора (хлорида железа (III)) содержащие фенотиазин растворы приобретают зелёную окраску, при добавлении (перекиси водорода) — красную. В качестве реактивов на производные фенотиазина используется реактив FPN (раствор хлорида железа (III), хлорной и азотной кислот), который даёт с ними красное, розовое, голубое или красно-фиолетовое окрашивание, в зависимости от заместителей. Также для качественной идентификации 2,10-производных фенотиазина могут использоваться спектры абсорбции продуктов их окисления концентрированной серной кислотой и (реактивом Манделина) в ультрафиолетовой и видимой частях спектра. Также для разделения и обнаружения производных фенотиазина используется метод (тонкослойной хроматографии), при этом в качестве подвижной фазы используется смесь этилацетата, ацетона и раствора аммиака в этиловом спирте, а для проявления хроматограммы — смесь серной кислоты и этанола.

Для количественного определения используются (колориметрические) методы (определение оптической плотности продуктов реакции производных фенотиазина с реактивом Манделина) и метод (газо-жидкостной хроматографии) (ГЖХ).

Примечания

1. Фенотиазин в каталоге Sigma-Aldrich  (неопр.). Дата обращения: 6 июля 2010. 16 июля 2011 года.
2. Физические свойства фенотиазина  (неопр.). Дата обращения: 13 июля 2010. 21 июня 2008 года.
3. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons/Monographs/Phrnothiazine
4. Таблица растворимости веществ в пропиленгликоле  (неопр.). Дата обращения: 13 июля 2010. 27 мая 2010 года.
5. [www.xumuk.ru/vvp/2/695.html Фенотиазин на xumuk.ru]
6.   (неопр.). Дата обращения: 12 июля 2010. Архивировано из оригинала 6 марта 2016 года.
7. http://www.cdc.gov/niosh/npg/npgd0494.html
8. Аминазин в Государственном реестре лекарственных средств РФ  (неопр.). Дата обращения: 6 июля 2010. 8 декабря 2015 года.
9. Дипразин в Государственном реестре лекарственных средств РФ  (неопр.). Дата обращения: 6 июля 2010. 8 декабря 2015 года.
10. Этмозин в Государственном реестре лекарственных средств РФ  (неопр.). Дата обращения: 6 июля 2010. 8 декабря 2015 года.
11. Derek Burton, W. David Ollis. Шестичленные гетероциклы // Общая органическая химия = Comprensuve Organic Chemistry / Под ред. Н. К. Кочеткова. — М.: Химия, 1985. — Т. 9. — С. 627—635. — 800 с.
12. Robert L. Metcalf. Rewew №1 // The Mode of Action Organic Insecticides. — Washington, D. C.: National Research Council, 1948. — P. 44—46. — 86 p.
13. [www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4742.html Фенотиазин в Химической энциклопедии]
14. [www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4650.html Реакция Ульмана в Химической энциклопедии]
15. Фенотиазин на сайте Института промышленной безопасности, охраны труда и социального партнёрства
16. Вредные химические вещества Радиоактивные вещества // Новый справочник химика и технолога / под общей редакцией Б.П. Никольского. — СПб.: Профессионал, 2003. — Т. 6. 8 июля 2011 года.
17. Методические рекомендации по химико-токсикологическому определению психотропных соединений фенотиазинового ряда / Составитель Е. М. Саломатин. — Казань: Научно-исследовательский институт судебной медицины министерства здравоохранения СССР Бюро судебно-медицинской экспертизы (министерства здравоохранения Татарской АССР), 1988. — 58 с.